ロナセンの貼り薬が出ました。

抗精神病剤ロナセンテープの説明会に参加しました。既存のロナセン(ブロナンセリン)は錠剤で、ドパミンD2受容体サブファミリー及びセロトニン5-HT2A受容体の完全拮抗薬として作用を発揮します。今回、世界初めての統合失調症適応の貼付剤として上市されます。
実際のロナセンテープは ↓ のようになっています。

ロナセンテープは、湿布のような局所作用型ではなく、皮膚から吸収された後、血流にのって循環する全身作用型貼付剤です。利点は小腸ー肝での初回通過効果を受けないため、生物学的利用能が高いこと、嚥下困難な患者に投与できること、欠点は、光過敏性があること等です。以下の2点使用上の注意がありました。

①光過敏性があるので、貼っている場所とはがした場所(はかした後1,2週間)に光をあてないこと。

②1日貼っても 5%しか吸収されず、薬剤成分の 95%はテープに残っている(例えばロナセンテープ40mg は 2mg しか吸収されず38mgはテープに残る)ので折りたたんで廃棄をするように伝達すること。

以下、大日本住友製薬(株)様にご回答をいただきました。

質問1:ずいぶんテープが大きい(40mg テープは90 [mm]X 85.6 [mm])が違和感はないのか?

回答:違和感はあると思う。

質問2:教科書に認知症の易興奮性にドパミンD2受容体がかかわっているという記載があった。適応外で認知症に使用することは可能か?

回答:適応は統合失調症のみであり、ほかの疾患に使用することはできない。

質問3:切って使うことは可能か?

回答:そのような治験を実施していない。切って使用することはできない。

質問4:ロナセン錠の添付文書の併用注意の項にはグレープフルーツジュースがあるが、ロナセンテープにはない。なぜか?

回答:ロナセン錠は小腸と肝臓において薬物代謝酵素CYP3A4で代謝される。ロナセンテープは肝臓のみでCYP3A4に代謝される。グレープフルーツジュースは小腸のCYP3A4を阻害する。ロナセンテープは小腸を通過しないため、グレープフルーツジュースによる小腸におけるCYP3A4阻害の影響は受けない。

貼付剤の吸収は貼り付けられた体表面積に比例すると思われるので、しわにならないようきちんと貼り付けるよう、在宅では確認し、投薬時は注意喚起していきたいと思います。さらに、本剤は肝臓においてCYP3A4で代謝されるため、CYP3A4阻害作用(クラリスロマイシン等)や誘導作用(フェニトイン等)を持つ薬物の併用にも注意は必要と思いました。

【補足】なぜ、医療関係者が質問2や質問3のような発想をするかといえば、意図的に薬効を抑えたい・血中薬剤濃度を低く保ちたい、という場合があるからです。具体的にいえば、高齢者や妊婦に対して使う場合です。高齢者は、薬剤の代謝が若い頃に比べればどうしても落ちてくるので、強い薬を投与するとしばしば「効きすぎ」てしまいます。妊婦さんであれば(特に器官形成期の)薬剤による催奇形性が問題になってきます。このような場合、薬剤が効果を発揮する下限ぎりぎりを攻めなければならないわけです。

ロナセンテープは貼付剤ですから、薬剤の血中への移行の主なメカニズムとして濃度勾配による単純拡散のようなものを仮定すれば、それは「貼付剤と皮膚間の接触面積」や「テープ内の薬効成分濃度」に依存すると思われます。だから、あえて切って使ったり(=接触面積を少なくする)、貼り替えの頻度を落として使えばどうなる?(=濃度勾配を小さくする)と考えるわけです。

 

猪股弘明 フェイザー合同会社

医師(精神科) 理学士(物理)

 

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【リブレ】薬剤師が使ってみました。なんと食後高血糖が起こってました。

薬剤師がリブレ【24時間血糖(間質液中)測定FreeStyle】使ってみたら食後高血糖起こしていました。

健康診断時は、空腹時血糖80、ヘモグロビンA1c5.8で安心しきっていました。しかし。。。

(患者)食後高血糖って何ですか?

(私)食事をすると血液中の血糖値が高くなります。それを正常値にまで下げるためにインスリンというホルモンが分泌されます。インスリンは肝臓や筋肉などの細胞に糖が取り込まれるのを促し、その結果、血糖値が下がります。インスリンの分泌量が低下すると血糖値を下げることが難しくなり、食後高血糖となります1)

2011年の食後高血糖におけるガイドラインでは治療目標を「低血糖を起こさずに、食後1~2時間血糖値を160㎎/dl未満」としています。

試しに、私もリブレで実際測ってみました。上の図のように私も食後高血糖を起こしていました(山が2個あるのは昼食30分後にポテトチップスを一袋を食べたからです)。昼食後2時間後に160を超えています。

(患者)どうして食後高血糖はいけないのですか?

(私)糖尿病になる前段階といわれています。ガイドラインでは心血管疾患リスクを増大し動脈硬化、網膜症、がん、認知症と関係していることが報告され、有害とされています。

(患者)食後高血糖を防ぐためにはどうしたらいいですか?

(私)現時点では無作為試験臨床試験による食後血糖是正が糖尿病を改善するという直接的な根拠は得られていませんが、食後高血糖の上昇を抑える食事、運動、体重コントロールが重要です。治療薬(βグルコシダーゼ阻害薬、速効性インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、DPP-4阻害薬)もあります。

(患者)やっぱり糖尿病って生活習慣病なんですね。節制が重要ですね。

(私)薬局に食後高血糖を抑える食事のレシピがあります。ご覧になってください。

1)肝臓や筋肉などの細胞に糖が取り込まれなくなることをインスリン抵抗性といいます。インスリンが分泌されていると抵抗性があっても補てんされますが、分泌が低下すると補えなくなり食後高血糖になると言われています。

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糖尿病と骨折

糖尿病の60代男性の患者様

患者様
自転車で転んで肋骨3本折っちゃった。
ファルマ子
糖尿があると骨折しやすくなるんです。
患者様
関係あるの?骨密度は良好だよ。
ファルマ子
骨のつくりは鉄筋コンクリートに例えることができます。コンクリートにあたるのがカルシウムで、骨密度はこれの量を測定しています。コンクリートを支えるために鉄筋が埋め込まれていますが、骨の中でこの役目をするのがコラーゲンです。糖尿病患者さんの骨は、カルシウムが少ないのではなく(だから骨密度は良好に見えます)、コラーゲンに糖化したタンパクが蓄積して骨の質が悪くなり骨折しやすくなるんです。

患者様
骨ってカルシウムだけじゃないんだ。知らなかったなあ。治るのも普通の人と比べて遅いの?
ファルマ子
遅いです。例えばインスリン不足による免疫の低下や、糖尿病の指標である糖化ヘモグロビン(HbA1c)が酸素の供給を妨げ傷が治りにくくなるのです。
患者様
糖尿って全身の病気なんだね。骨密度が高いからといって安心は禁物なんだねぇ。。

参考文献:糖尿病と創傷治癒

上記の記載は経験によるもので患者様は架空の人物です。

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なぜ血栓予防の薬はずっと飲み続けるの?

(患者様)医師から、心臓に人工弁をつけているから、血栓を作りにくくする薬は飲みつづけるようにと言われています。弁を取り付けて心臓からきちんと血液が送り出されるようになったのに、なぜずっと飲まないといけないんでしょうか?

(私)血液というものは理想の流体ではありません。粘性もあるし滞留することもあります。また、血液には血液凝固系という、出血時や外傷がなくても流れが滞る時に血液を固めるというしくみがあります。これが血栓です。人工弁は血液の流れが乱れてそれが引き金になって血栓ができることがあるのでお薬でそれを抑えているのです。

(患者)血液は大河のようにゆったりと流れているものだと思ってました。でも人工弁の近くではダヴィンチの絵(図1)のような乱れた流れになることがあるのですね。

図1:レオナルドダヴィンチの渦素描

(私)血栓ができないよう、きちんと毎日お薬を飲んでくださいね。

つづく

参考文献:血管内に発生する乱流、山口隆美ら。

 

 

 

 

 

血栓ってどうやってつくられるの?(せん断応力とは)

つづき

血をかたまりにくくする薬リクシアナを飲んでいる患者様からの質問。

(患者様)薬で血栓を作りにくくすることはわかりました。そもそも血栓ってどうやってつくられるのですか?

(私)メカニズムの詳細は分かっていませんが、血栓は「せん断応力」が大きいと作られやすくなります。

(患者様)せん断応力って何ですか?

(私)せん断応力については、以下第99回薬剤師国家試験(正解は5)製剤分野にも出ています。

せん断力は図1に示すようにZ軸方向に距離のある物体に対して、X軸方向に一定の力をかけた時、XY方向の断面積Sにかかる力です。

上の図のように平板A、Bの間に液体を満たします。平板Aを固定して、平板Bをv3で動かすとします。速度が一次元的に増加するとき、速度の傾きをせん断速度(D)と言います。上の図のせん断速度はv3/l(s-1)となります。

せん断応力(τ)は、せん断速度に係数をかけて下記の式で表されます。この係数を粘度と言います。引きずられる速さが大きいほど引きずられる具合も大きくなります。

τ=μ・D

(τはせん断応力(Pa)、μは粘度、Dはせん断速度(s-1))

実はこのせん断応力は血液にも応用出来る場合もあります。血管内では、赤血球は中心部を比較的早いスピードで流れ、血小板や白血球は血管壁を遅いスピードで流れます。血管は粘つく性質(粘度)を持っているため、この速度の違いと粘っこさによって血管の中でせん断応力が発生する場合があります。血管壁の近くと移動している血小板は、特にこのせん断応力にさらされ、その力が血栓ができるのにかかわっています。

 

血栓形成を抑制する、せん断速度は1700/秒以下とされています。

体の中のさまざまな血管の種類におけるせん断速度は以下のようになっていると言われています。

せん断速度<1000 /秒 – 静脈、大きな動脈

せん断速度1000〜10000 /秒 – 動脈狭窄の領域

せん断速度> 10000 /秒 – 深刻な血管狭窄

血小板凝集の調節における血液レオロジーの重要性より抜粋

つづく

 

 

 

 

 

 

 

 

【糖尿配合錠トラディアンスの説明会に出席しました】

糖尿配合剤トラディアンスの説明会に出席しました。

トラディアンスは腎臓によるグルコースの再吸収を阻害し、尿中にグルコースを排出するジャディアンス(一般名:エンパグリフロジン)とDPP4阻害剤のトラゼンタ(一般名:リナグリプチン)合剤である。単剤同士の併用と比較して利点は①患者様の負担が軽くなる(8割)②お薬の数が減って患者様の服用が楽になる、③多剤投与防止があげられる。治験は1相と3相のみ実施された。再審査期間はジャディアンスの再審査終了2022/9/20に合わせ2018/9/21から2022/9/20とされた。

トラゼンタ、ジャディアンスについては、承認時に請求されなかったものの、心不全アウトカム試験(主要評価項目:心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中)が実施された(トラゼンタについてはこちら。ジャディアンスについてはこちら)。参考までに以下にジャディアンスの例を示す。ベーリンガーインゲルハイム(株)様によるとFDAではある基準に達していないとこの試験が要求されるとのことであった。

試験名:心不全アウトカム試験

治験薬剤名:ジャディアンス

背景:糖尿病患者は、糖尿病に罹患していない人と比較して、心血管疾患を発生するリスクは2~4倍である。2015年には糖尿病によって全世界で500万人が死亡し互いに、心血管疾患が主要な原因だった。

目的:本邦では承認時に要求はなされなかったが、欧米では上市した糖尿病新薬に対し心血管リスクを増やさないというエビデンス構築の要求がなされるため。

対象患者:心血管疾患の既往歴のある2型糖尿病患者約7000人

結果:心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中の頻度はプラセボと同等であった。

参考までにSGLT2阻害剤(ジャディアンス)の脱水予防の適正使用を示す。

1.投与初期はのどが渇く前に水分を摂る(起床後、トイレ後、入浴前後)。プラセボに比べて500mL尿量増加(投与1日目)

2.投与継続期はのどが乾いたら水分を摂る。投与初期に見られた尿量増加は見られない。飲水回数を過度に増やすと頻尿の原因になる。

3.高齢者は普段からこまめに水分をとる。SELT2阻害にかかわらず有害事象の発現率が高くなる

トラディアンス資材より引用

 

 

 

血流の速さで血のかたまり方が違うんです

(患者様)昭和37年に運転免許を取って以来、50年以上タクシーの運転手をしている。長時間、同じ姿勢で座っているので、脚の静脈の血が流れにくくなり、仕事が終わると足がむくむ。エコノミークラス症候群(深部静脈血栓症)ではないかと思っている。

(私)エコノミークラス症候群は、飛行機のエコノミークラスに乗っていた人が、到着後に急に具合が悪くなり、死亡するという事故によってつけられましたよね。立ち上がって歩き始めた瞬間に血栓が血流に乗って流れ始め、肺まで流れると、血管が詰って、「胸の痛み」や「息苦しさ」などを感じ、血栓が肺まで流れないとむくみなどが出ます。今日はピタバスタチンが出ていますが。

(患者様)はい。頸動脈エコー検査でプラークが見つかったのです。動脈硬化の説明を受けました。血栓ってどこにでもできるんですか?

(私)動脈でも静脈でも血栓はできます。動脈と静脈では血流の速さが異なるため、動脈内での血栓と静脈内での血栓はできる仕組みが違います。

動脈は血流が速いため、血小板が活性化して血栓ができます。そのため、血栓には血小板が多く含まれ、白っぽい血栓となります(白色血栓)。一方、血流が遅い静脈では、凝固系が活性化して血栓ができます。フィブリンが多く形成され、そこに血中の赤血球が取り込まれるため赤っぽい血栓となります(赤色血栓)。

 

つづく。

 

 

抗凝固薬をのんだら血尿がでた。そのままにしていいの?

半年前心房細動でアブレーション治療をした60代男性患者様からの質問。

(患者様)血栓予防のため、抗凝固薬リクシアナ60mgを服用している。血尿がでた。主治医からは血尿は気にしないで服用を続けるよう指示されている。血尿が出ても飲み続けていいのか?

(私)血管が傷つくと、その部分に血小板が集まります。そして、血小板などから放出される血液凝固因子が引き金となり、フィブリンが集まった繊維が生成され、赤血球などの血球がからめとられて血ぺいができます。この一連の過程を凝固と言います。この間に血管内に修復が起こり、最終的に線溶(フィブリン溶解)というしくみが働き、血ぺいは溶かされ取り除かれます。実は、外傷を受けていない血管でも、例えばコレステロールがたまり、血管内壁の細胞に傷がついた場合でも、凝固→線溶は絶えず繰り返されています。

リクシアナは血小板に含まれている血液凝固因子を阻害してフィブリンを作らないようにします。そして、最終的に血液を固まらせないようにして梗塞を予防します。よって、リクシアナを服用すると血が止まりにくくなります。添付文書によると、鼻血、血尿、皮下出血、消化管出血、眼内出血などが起きやすくなります。体内では損傷を受けていない血管でも凝固→線溶は絶えず繰り返されているため、リクシアナを服用すると出血が起きやすくなります。医師は病態と血尿の量を鑑み、血尿が出ても気にしないようにおっしゃったと思われます。

(患者様)なるほど。体のどこかに例えば尿道などに損傷があるから血尿がでると思っていました。炎症がなくても体内では血管が傷ついたり、血栓がつくられたり溶かされたりしているのですね。主治医が気にしなくていいとおっしゃった意味が分かりました。

(私)実際に血液が固まる実験をしてみました。図1は鶏レバーの血液です。図2は、塩化カルシウムを加え3時間後の血液です。劇的に凝固は起こらず、徐々に白いフィブリンが見えてきます。図3は塩化カルシウムを加えなかった3時間後の血液です。図4は図2から析出した個体(血ぺい)を取り出したものです。

(患者様)なるほど。血液は赤い液体のイメージがあったのですが、固まっていない血液のほうが珍しいものなのですね。血液は放置しておくと徐々に固まるものなのですね。リクシアナを飲む意味が分かりました。

参考文献:生物基礎 数研出版。実験は上記の教科書を参考に行った。上記の記載は経験上に基づくもので患者様は架空の人物です。

【在宅訪問】慢性疾患と急性疾患

在宅患者Aさん(70代、女性、独居)は、足の動きがゆっくりになり(運動緩徐)、足が一歩前に出なくなり、よちよち歩きになり(随意運動の開始ができにくい)、在宅を希望された。現在検査中である。ミーティングで医師が神経変性疾患という言葉を発していた。

神経系に影響を及ぼす主な疾患として、アルツハイマー病、脳性麻痺、うつ病、てんかん、パーキンソン病、統合失調症、脳卒中(脳梗塞、脳出血)、多発性硬化症、脊髄性麻痺がある。この中で解剖学的に変性と認められるもの、機能的でなく器質的(身体組織上)問題がある疾患を神経変性疾患という。例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病である。アルツハイマー病はβアミロイドの脳神経細胞への沈着が一つの原因と考えられ、パーキンソン病は、黒質ニューロンの変性である。図1に変性から細胞死(自殺)に至る過程を示す。

Wikipediaによるとそもそも神経変性疾患に関して普遍的な定義はなかったが、昨今発症機構が分子レベルで解明された結果、関連する蛋白質の構造異常や凝集が神経変性の病態の根底にあり、「蛋白質の蓄積病」という共通メカニズムが存在していることが明らかになったようだ。

神経系障害は時間をかけて神経細胞死(自殺)に至る。前回の記載した脳梗塞は数時間~数日単位で急激に神経細胞が死ぬ急性疾患であった。神経変性疾患は進行性の慢性疾患である。在宅訪問時は慢性と急性を常に留意して患者様に接していきたい。

図1 病的な基底核ニューロンは自殺するか

神経科学 西村書店からの引用

上記の記載は経験上に基づくもので患者様は架空の人物です。

オプジーボその2-免疫の語源は免税?!ー

モノクローナル抗体であるオプジーボ。抗体医薬が有効であることが脚光を浴びています。その基礎となる「免疫」。そもそも「免疫」という言葉を最初に使ったヒトはだれなのでしょう?歴史を調べてみました。

「免疫」という言葉を使わなくても一回かかった病気にはかかりにくいことは昔から経験的に知っていました。

紀元前5世紀、ペロポンネソス戦記を書いたトゥキディデスは、ペストに一度かかった者は二度とかからなかったことを「二度なし」という言葉で記述しました。

中世1340年代、慈善活動を行うキリスト教騎士団がペストの犠牲になった際、奇跡的に助かった騎士たちはそれ以後ペスト患者と接触してもこの病に倒れませんでした。これは神のご加護と信じられ、ローマ法王はこの騎士たちを免税しました。この特権は、課税(munitas)を逃れる(im-)からimmunitasと言われ、これが今日のimmunity(免疫)という言葉の語源になりました。(古くて新しい免疫学、菅野雅元からの要約)

その後、ジェンナーは牛の乳しぼりをしている女性が天然痘にかかりにくいことを発見しました。そこで、その女性の腕にできた水疱からとった膿をほかのヒトに接種したところ、接種を受けた人も天然痘にかかっても軽症ですむことを発見しました。このことから天然痘予防として牛痘を接種することを考えました。のちに牛痘ウイルスの表面上の抗原決定基と天然痘ウイルスの抗原決定基の一部が一致していることがわかります。牛痘と天然痘は違う病気ですが共通する抗体ができることが証明されたのです。下の写真は、8才の少年に牛痘の接種をして天然痘予防の有効性を証明するジェンナー。

その後、利根川進は、抗体を作り出す遺伝子が、組みかえられて使い回しされていることを発見し、抗体の多様性のしくみを解明しました。そしてこの抗体を抗原抗体反応ではなく、ツール(分子標的)として使う抗体医薬が生まれたのです。

掲載画像「天然痘ゼロへの道」-ジェンナーより未来のワクチンへー 内藤記念くすり博物館編 エーザイ株式会社発行