オプジーボ(ニボルマブ)のはなしー実験室から臨床へー

オプジーボ発見者の本庶先生がノーベル賞を受賞された。初めから抗がん剤をねらっていたわけではなく、実験で偶然みつけたものをいかに患者様に役立てられるかという発想で、製薬会社を説得してオプジーボが生まれたそうだ。

本庶先生が実験室からみつけたもの

PD-1(programmed death 1)は、1992年本庶らが胸腺における細胞死の際に誘導される遺伝子を調べていた時に偶然発見された受容体である。その後、PD-1を発現していないマウス(PD-1欠損マウス)が、過剰な免疫反応で自分が傷つく自己免疫疾患(SLE1)様の腎炎・関節炎など)を起こしたことから、PD-1は過度な攻撃が起きないように免疫を調節する(抑制する)しくみの一つであることを発見した(要は何でもかんでも攻撃しないように免疫を抑える)。

本庶先生の発想の転換

がんは免疫機能が低下してがん細胞が増える疾患である。本庶らは、このように免疫が低下したなか、PD-1の活性をブロックすれば、免疫細胞が再びがんを攻撃できるようになるのではないかと考えた。そしてがんの治療に用いることができるのではないかと発想を転換した。PD-1をブロックすれば、はびこっているがんをたたくことができると製薬会社を説得して治験が開始された。このブロック剤がオプジーボ(ニボルマブ)である。

副作用について

オプジーボは、過剰な免疫反応を起こす薬でもあるので、自己免疫疾患様の副作用が出るとの報告がある。

薬学は、生薬からの薬効成分の構造式を決めることが出発点だったため、つい有機化学にこだわってしまうが、このように免疫のメカニズムから薬が発見されることがあるとは驚きであった。

1)SLE (Systemic Lupus Erythematosus 全身性エリテマトーデス)。前記事:患者様ブログ参照

オプジーボの作用機序はこちら

 

 

 

アルコール依存症と歩行困難

70代男性、独居。以前アルコール依存症で入院されたことがある。その際足が悪くなり先日、当薬局に在宅の依頼をされた(なお、患者様の特定を避けるため、個人情報は適宜変更しております。)。

依存症以来、食欲がなくほとんど食事がとれない。今でも依存症ではないが、お酒はのまれている。栄養補助液とビタミン剤が処方されている。1日1回杖をついてスーパーに行くのが精いっぱい。家から出る際に階段があるので雨の日は外に出られない。

アルコール依存症の患者様に見られる末梢神経障害では、アルコールの過剰な摂取で食事のバランスが崩れたことによる栄養素の欠乏が主な原因として疑う。今回の患者様の歩行困難は、脳の萎縮によるものか、栄養から来るものかわからなかったが、主治医が、ビタミン剤を処方していることからビタミン欠乏による神経障害と推察される。

と、ここまで予習をして主治医に患者様の質問を聞いたところ、歩行困難は、ウェルニッケの疑いという回答が返ってきた。

ウェルニッケ(=ウェルニッケーコルサコフ症候群)とは、チアミン、ビタミンB1の欠如による脳のダメージによって引き起こされる病態で、急性期のウェルニッケ脳症と慢性期のコルサコフ症候群からなる。初期のウェルニッケ脳症ではビタミンB1の投与で症状の改善が期待される。

ウェルニッケ脳症:精神錯乱、筋肉の動きの調和が乱れる、眼を動かす神経の麻痺

コルサコフ症候群:ウェルニッケ脳症が慢性化すると起こる。記憶喪失を含む記憶や学習障害、歩行困難など。

参考までに小脳が萎縮するアルコール性小脳失調症もある。小脳は、バランスをコントロールする部位である。歩行困難、身体の胴の震え、腕や足のぎくしゃくした動き、ろれつが回らない、眼振(眼球が無意識に動くこと)を含む症状が出る。

次回訪問時、主治医の診断を踏まえ、栄養素の欠乏による疾患であることを説明したいと思う。つづく

引用:こちらからの翻訳


 

 

腎機能のお話ー患者様の質問からー

黒人の30代女性患者様に腎排泄のお薬が処方されました。排泄の説明をしたところ、以下の質問が来ました。

(質問)「日本人と黒人は腎機能は同じですか?」

(回答)腎機能に人種差があるという報告はありません。腎機能は、クレアチニンという物質で評価されます。これは、筋肉に存在するクレアチンの代謝物で、尿から一定の割合で排出されるため、糸球体ろ過量(腎機能の指標、GFR)の指標として頻用されています。アメリカでは黒人の場合、他の人種よりもクレアチニン産生量が多いため(筋肉が多いことによる)、糸球体ろ過量を計算するときに係数を掛けて調整します。

【本邦では従来はMDRDという外国人向けの式に日本人係数0.808をかけて使っていました(日本人女性はさらに筋肉が少ないので0.742をかけて補正する)。黒人は1.212をかけて補正します。現在は、日本人向けの「推算GFR」(eGFR:estimated GFR)が日本腎臓学会から提唱され、使われています(参考文献はこちら)】

参考までに腎臓の機能を理解するため、高校の教科書の問題を挙げます。

腎臓に入った血液は、毛細血管の糸玉状のかたまりである糸球体でろ過されて、糸球体を取り囲んでいるボーマンのうに入ります。このときろ過されたものを原尿と言います。血球やタンパク質など大きくて通過できないものはろ過されません。その後、ろ過された原尿は、再尿管へと流れていきます。原尿が再尿管を流れる間に、水分、ナトリウム、グルコースなどの体に必要な物質は再吸収され、血液中からグルコースや無機塩類などの有効成分が失われないようになっています。一方、老廃物はほとんど再吸収されないため濃縮され尿として体外に排出されます。

生物基礎 数研出版からの引用。

考察1:イヌリンを基準に考える。1.2/0.01=120. 尿は1分間に1mL生成させるから120mL

考察2:グルコース:尿に出ていないので100%

水:原尿120mL、尿1mL、再吸収量199mL

199/120×100=99.6%

ナトリウムイオン:

原尿120mL中のナトリウムイオンは0.003×120=0.36(g)
尿1mL中のナトリウムイオンは0.0034×1=0.0034(g)
〔(0.36-0.0034)/0.36〕×100=99.05≒99(%)。

問3.2.4倍
水の再吸収率が98%になれば再吸収量は120×0.98=117.6(mL)
尿量は120-117.6=2.4(mL)になる。

問4.クレアチニン(75倍)、尿素(67倍)、尿酸(16倍)

問5.体にとって有用成分とならないもの。老廃物


 

 

 

 

汗の話ー奴隷商人が確かめていたものはー

Le Guide du commerce de l’Amérique, principalement dans le port de Marseille.出典

”上記の絵は、奴隷商人が汗に塩分が含まれていない奴隷候補者を連れて行こうとしている絵です。アフリカから米国までの長い航海に耐えうるには、少ない塩分で生活できる黒人、すなわち汗に塩分が少ない黒人が必要だったわけです。”

坂東ハートクリニックからの引用、一部改変

奴隷商人は、食事も満足に取れない長い航海に耐えられるように、皮膚からの塩分排出能の低い奴隷を選んでいたようです。

この体質を食塩感受性が高いと言います。現在、なぜアフリカ系アメリカ人に食塩感受性高血圧の人が多いかというと、そこには上記のようなアメリカンヒストリーがあったのです。

汗と食塩感受性メカニズムについては次の機会に記載します。


 

 

リウマチ患者様からの質問に答える -ちょっと詳しい免疫の話ー

つづき

そもそもリウマチとは何ぞや?とよく患者様から聞かれるので整理いたします。

リウマチとは、自分と外から来た異物を区別できなくなり、その結果として、炎症が起こる疾患です。自分と異物を区別して異物を排除するしくみを免疫といいます。

まずは、異物を排除する仕組み(免疫)から。

異物が入ると自分の体を守るために白血球が登場します。白血球は、下図1のようにいろいろ種類があります。病原体を丸ごと食べるマクロファージや好中球、抗体をつくって撃退するB細胞、感染した細胞を破壊するT細胞などがあります。

図1

異物が体に入ると、下図2のようにマクロファージがそれを食べ、近くの血管が広がり、血液成分が外に漏れ、異物の排除、修復が行われます。これが炎症で、熱感、発赤、腫脹、疼痛を引き起こします。更に、マクロファージだけでは手に負えなくなると、下図2のようにサイトカインという伝達物質をつくって近くの血管に働き、好中球を呼び寄せ異物排除にあたります。

図2

しかし、マクロファージの中で生き延びる強者もいます。そんな異物を退治するために、図3のようにT細胞が登場します。T細胞は普段は何もしないおとなしい細胞ですが、樹状細胞(白血球、図1参照)から刺激を受けると、サイトカインを分泌してマクロファージを活性化させます。

図3

リウマチは、免疫がうまく働かなくなり、異物が入らなくても、上記のように攻撃が開始されてしまう疾患です。リウマチを根治させることは難しく、対症療法として炎症を抑える薬が使われます。

参考までにさまざまなリウマチ薬の作用機序について下記に示します。

岡本一男ら、領域融合レビュー、1、e003(2012),からの引用、一部改変

図1~3は、田中稔之、免疫学、じほう からの抜粋


リウマチ患者様からの質問に答える

質問)長期間エンブレル皮下注を使用されていた関節リウマチの患者様。オレンシア皮下注に変更がなされました。 作用機序はどう違うのですか?エンブレルより効果発現は遅いように思いますが。

(答え)生物学的製剤の切り替えの症例です。

関節リウマチ薬は下記の3種類に分類されます。今回の患者様は3番目の生物学的製剤だけを使われています。

  1. 抗リウマチ薬(DMARS:ディーマーズ):現在の第一選択薬。リウマトレックス等
  2. ステロイド
  3. 生物学的製剤

エンブレルとオレンシアの作用機序を下に示しました。エンブレルは、炎症を促すサイトカイン(TNFα/β)をブロックします。それに対し、オレンシアは、より上流で免疫をコントロールしているT細胞の働きを弱めます(免疫については次章参照)。

リウマチ情報センター HPからの抜粋

効果発現については、「オレンシアの有効性評価において、従来の生物学的製剤と比較するとオレンシア投与開始からCRP値やESR等の臨床検査値が正常化するまでに要する時間が長い傾向があった(論文はこちら)。」「オレンシアはエンブレル(TNFα阻害薬)よりも遅いが、感染症などの副作用は少ない傾向がみられる(今日の治療薬2015、南江堂)。」との報告がありました。リウマチは、メカニズムが複雑なためではないでしょうか。複雑さについては次回につづく。

 

 

患者さまブログ

何回かステロイドの副作用に関して書いたが、「感染症にかかりやすくなるのはその作用(免疫抑制作用)からいって納得がいくが、ムーンフェイスや中心性肥満、果ては精神疾患にかかりやすくなるのはピンとこない」という感想をいただいた。

確かに…。

今ではステロイドの副作用の危険性は医療関係者にとって当たり前のことになっていきているので、漫然とした高容量長期投与はされなくなってきている。これはこれで喜ばしいことなのだが。

このような場合、(ステロイドに限らず)体験者の話は参考になる。最近、覗いたブログなどで感銘を受けた記事などをいくつか紹介したい。

歯科開業夫婦のひとりごと』‥女性歯科医さんのブログ。SLE (Systemic Lupus Erythematosus 全身性エリテマトーデス)を発症しているため、ステロイドの投与を受けている。歯科医さんだけあって自身のご病気に関してよく理解されている。さらに、ムーンフェイスを「アンパンマン」、牛骨肩を「ピッコロのような肩」、「リリカ」を「萌え系アニメの主人公のような感じの名前」と表現されるなどユーモアもある。

Kiyo’s blog 2011』‥SLE 患者を家族にもった男性のブログ。専門家目線では「腎障害は、ステロイドの副作用ではなく SLE の症状ではないか」と思うこともありますが、正直、泣けます。

SLE は比較的若い女性が罹患しやすい疾患だけあって、関わった人に強い印象を残します。

ところで私は SLE のことを「ループス」というときがありますが、私だけですかね?

 

 

国試の薬学実践問題を解いてみました

6 年制に移行した薬剤師卒前教育に関してコメントしたこともあって「今の国試ってどうなってるんだろう?」と実際の国家試験の問題をざっと眺めてみました。いやあ、勉強しなければならないことが増えてるんですね (^^ゞ

薬学実践問題というのが目新しい。最近、書いた記事に関連していうと、この問題が近かったかな?

おお、ゲフィチニブ。なんですが、問題はゲフィチニブそのものではなく、ゲフィチニブによって惹き起こされたと考えられる肝障害の対応に関する問題。『グリチルリチン酸の副作用ー偽性アルドステロン症』が頭にあれば、問題文にある低 K 血症、高血圧、浮腫の原因はグリチルリチン酸の配合錠と推定でき、選ぶべき選択肢は 1 とわかる。

仮にこれを知らなくても正解は導けそうだ。この症例のプロブレムリストを作成すれば

①非小細胞肺がん ②肝機能低下 ➂低 K 血症 ➂高血圧 ④浮腫、倦怠感

であり、この順番で症状が出現し、その都度、(②以下は対症療法的に)処方がなされている。その点を踏まえて選択肢を吟味すると、、、

1 →それっぽい。保留。

2 →低 K 血症を悪化させるおそれがある。選べない。

3 →降圧薬。高血圧といっても上が 160 程度。重要性は低い。

4 →K 保持性の利尿薬。それっぽいが、保留。

5 →ループ利尿薬。低 K 血症を悪化させるおそれがある。選べない。

となり、考慮すべき選択肢は 1 か 4 になる。しかし、④浮腫、倦怠感はこの時点で主観的な訴えであることや『薬剤の副作用はまず原因薬剤を中止する』の原則からいっても薬剤追加型選択肢の 4 は選べない。なので、消去法でいっても 1 になるはず。。。ですが、前途ある薬学部生は、お受験テクに走らず、きちんと勉強しましょうね !(^^)!

 

んー、なんですが、この問題はちょっと違和感がある。問題自体を批判するというわけではないし、むしろ、この手の実践問題を出題する意義は十分認めているんですが。。。。なんだろう、この違和感???

ちょっと知り合いの医師に聞いてみました。すると、以下のような感想を持ったそうです。大雑把に要約します。

「人によっては変な感じを持つかもしれない。原因は ① 現実的にこの状況がおこりえるのかという問題設定、その上で ② 医師-薬剤師間のコミュニケーションが妥当かという点」

だそうで、①に関しては

「設定的に肺がんを外来でフォローしているようだが、これは医師の中でもそれなりに技術・経験を持った医師しかやらない。そのような医師が、これほど見え見えの副作用を見逃すことがあるだろうか? この処方内容だけみたら、むしろ、何らかの事情で、グリチルリチン酸製剤が外せず、低 K 血症の補正が必要な患者さんなんだろうなあと思ってしまう」

とのこと。その上で、②に関しては

「ぱっと見、不自然な処方を二か月近く続けているわけで、実際的には、こういう場合、何らかの理由があると考える方が自然。ある程度臨床慣れした人なら、職種に限らず、まず、患者さんからの情報収集を試みるのが自然じゃないかな。例えば、どういった経緯で外来フォローになっているのか?とか、肺がんの進行度はどの程度なのか?とか。細かいことでいえば、下痢や嘔吐はしてないか?とか(筆者注‥これで、消化管からの K の流出をチェックする)。薬剤師だからといっていきなり主治医に対して処方提案するのはちょっと現実的じゃないかも」

だそうだ。なるほど。

 

受験めし

寒くなってきましたね。

この時期の風物詩の一つといえば、「受験」があります。

ネット上にも、受験にまつわるいろんな情報が集まっています。けっこう驚いたのは、「受験日の前日夜と当日朝には何を食べたらいいか?」というまとめサイトがあったこと。便利というかお節介というか。。。

『将棋めし』が話題になったことからわかるように、頭をフル回転で働かせているときの栄養補給は大事です。

色んな意見があると思いますが

① 脳の神経細胞がもっとも利用しやすいエネルギー源であるグルコースを速やかに補給する

ということに加え

② 気分転換作用を期待する

という意味で集中しているときの食事は確かに重要だと思います。① に関して軽くまとめておくと、

・脳の主要なエネルギー源は、グルコース(従来は、グルコース「のみ」といわれてきましたが、現在はケトン体というものもエネルギー源として利用できることがわかってます。けれどももっともお手軽に利用できるのはグルコース。医療現場で、経口摂取不能な低血糖患者にまずおこなう処置はグルコースの静脈注射です)。

・グルコースの消費量を臓器別にみると、脳で 2 割程度が消費されている(脳は非常に「ばか食い」です)。

・ご飯や麺などの炭水化物が体内で分解されてグルコースになる。一部のスポーツ選手は大会前日・当日にパスタやバナナなどを多めに摂取する(腸内から吸収することに加え、グリコーゲンという形で体内に備蓄しておくことができるため)。

といったところでしょうか。

一昔前の漫画だと特別な日の前に「ビフテキ喰いいくぞ!」という表現があったりしますが、戦後の食糧難の時代ならいざしらず、現在は、恒常的にアミノ酸が足りてないということは考えにくく、栄養面からみるとあまり意味がなさそうです。特別な食事で発奮させるという効果はあるかもしれませんが。過度のプレッシャーは、心理的な意味で良くなく、当日前日の食事などは常日頃から食べ慣れているものでいいんではないでしょうか。気になるようなら炭水化物多めで。

ただし、受験当日は、どんなに神経図太い人でも少なからず緊張状態におかれます。緊張状態におかれると、変にお腹がすいたり、逆に、食事が喉を通らなかったりと一時的な「摂食障害」が出る場合もあります。こればかりは当日になるまでわかりません。念のため、飲み物や手軽に食べられるお菓子類は持っていった方がいいかもしれません。ちなみに私は、某国家試験当日は、日頃から愛飲しているペットボトルの紅茶飲料を気持ち多めに持っていって助かりました。変に喉が渇くわ、えづくわで食事どころではなく、糖分入りの飲料水は、重宝しました。

ところで、こういった短期的な栄養補給ということの他に思い出すことがある。某国家試験の二か月ほど前だったろうか、受験の重苦しさを実感し始めたとき、突然、掌の皮がぼろぼろと剥げはじめた(落屑、という)。片方の掌だけであれば、接触性皮膚炎だとかが考えられるが、そうではない。両の掌のみに対称的に小さい白いぶつぶつ(水泡)ができて、やがてぼろぼろと剥がれ落ちていくのだ。痛みや痒みはまったくなし。なんだこれは?と調べてみると、『掌蹠膿疱症(しょうせきのうほうしょう)』というのがこれに近い。で、この病気の原因をさらに調べると、ビオチンという物質が不足してなるらしい。ビオチンは、かつて「ビタミン H」と言われていた補酵素の一種でヒトでは腸内細菌叢でつくられるらしい。どうやら、私の体内では、過度のストレス→腸内細菌叢破壊→ ビオチン産生量減少→掌蹠膿疱症、ということがおこっていたらしい。文字通り、「ストレスが身体に来て」しまったのだ。

そのときは、「今から緊張してもしょうがないし」と自分に言い聞かせ、気持ち野菜や乳製品を多めにとることでなんとか乗り切った覚えがある。ある程度の年齢になってしまえば、過度のストレスをかわす知恵を持っている。しかし、これが小学生や中学生くらいの年齢だったらどうだろう? 過剰なストレスを感じながらもその回避方法を知らない、というのはなんとも不健康な状態ではないだろうか。この業界に入ると、受験を背景にした下痢や血便に悩まされる子供が数多くいることを知ることになる。時には精神的な病に発展することもある。過剰ともいえるストレスに子どもを曝すのは、今の時代、ある程度仕方のないことなのかもしれない。けれど、子どもが自身で処理しきれない情況になったとき、手助けするのは周囲の大人の責任だ。そのようなとき、危険信号は、「食」がらみで出ることが多い。このことを心の片隅のどこかに留めておきたいと思う。